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Leucémies aiguës de l’enfant, les enjeux d’aujourd’hui et de demain

Les organisateurs de cet ASCO 2009 avaient choisi de mettre deux points en avant dans ce domaine : celui concernant les enjeux spécifiques au traitement des LAL des adolescents et des adultes jeunes et celui lié au suivi à très long terme des enfants ayant présenté une hémopathie traitée et guérie.

LAL, l'âge est un critère important pour le choix du traitement

L’ASCO 2009 avait confié à Françoise Huguet l’honneur d’animer la session consacrée aux enjeux du traitement des LAL chez les adultes jeunes ; une tranche d’âge allant de 15 à 30 ans longtemps laissée pour compte des essais cliniques ; la question du traitement optimal de ces individus était particulièrement cruciale en onco-hématologie où les protocoles thérapeutiques pédiatriques donnent de meilleurs résultats que les protocoles adultes.

Les données présentées à Orlando confirment clairement que l'usage des protocoles pédiatriques chez les adolescents (jusque 18-20 ans) permet d'obtenir un gain de survie d'environ 30% par rapport aux résultats historiques obtenus avec les protocoles adultes. Un groupe espagnol a ainsi montré qu'un gain similaire pouvait être obtenu avec les protocoles pédiatriques appliqués à des individus ayant jusqu'à 30 ans. Des travaux de moindre taille, et pas toujours publiés, ont même suggéré, depuis, que cette même attitude permettait d'obtenir des taux de survie à moyen terme (2 à 5 ans) pouvant dépasser 60% chez des adultes confirmés (jusqu'à 60 ans).

La principale limitation de cette transposition complète des schémas thérapeutiques pédiatriques à l'adulte reste la toxicité qui augmente de façon très rapide au fur et à mesure de l'avancée en âge. Si les taux de décès toxiques restent "acceptables", aux alentours de 5 à 6%, le contrôle des infections sévères qui touchent plus de la moitié des malades, s'avère très difficile et il existe par ailleurs des toxicités extra-hématologiques (neurologiques, vasculaires et hépatiques notamment) qui sont liées à l'utilisation des agents pédiatriques comme l'asparaginase que les oncologues adultes n'ont pas l'habitude de rencontrer et qu'il faut apprendre à maîtriser.

L'étude 03 du GRAALL (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) représente ainsi une tentative d'amélioration du ratio bénéfice-risque en utilisant un protocole hybride gardant ce qui semble le meilleur des protocoles adultes et des protocoles pédiatriques. Au total 225 malades âgés de 15 à 60 ans ont été inclus dans cette étude récemment publiée dans le Journal of Clinical Oncology. Les résultats en sont très encourageants puisqu'ils s'avèrent supérieurs à ceux obtenus avec le protocole adulte classique LALA 94, à la fois dans la tranche d'âge 15-45 ans et 45-60 ans. La supériorité est particulièrement nette dans la tranche d’âge 15-45 ans et ne s'explique pas par un taux de rechute plus élevé chez les sujets plus âgés, mais par une plus grande fréquence des décès toxiques et des intolérances. Chez des individus dont le niveau de risque est standard, les résultats dans la tranche 15-45 ans (survie sans événement à 3 ans de 67%) sont du même ordre que ceux qui ont été observés lors de l'utilisation de protocoles comme celui du MRC ECOG comportant une greffe de cellules souches hématopoïétiques systématique (survie sans événement à 3 ans de l'ordre de 60%).

Ces travaux indiquent donc qu'il paraît souhaitable de traiter les adolescents comme les enfants, et que les adultes jeunes bénéficient de la transposition de protocoles pédiatriques ne prévoyant pas d'allogreffe systématique de cellules souches hématopoïétiques en cas de risque standard.

Hémopathies de l’enfant, à suivre longtemps après la guérison

Près de 80% des enfants ou adolescents victimes de cancer sont désormais toujours en vie à 5 ans. Ce résultat enthousiasmant ne signifie malheureusement pas pour autant que ces sujets sont tirés d'affaire. Ils conservent en effet un risque élevé de subir les conséquences de leur cancer et de son traitement bien longtemps après les 5 ans de survie qui signent leur guérison. Durant l’ASCO 2009, une étude faisait l’objet d’une large médiatisation, celle concernant le programme de recherche canadien CAYACS (Childhood, Adolescent and Young Adult Cancer Survivors).

Il s’agit d’un programme mené en Colombie Britannique qui apporte des précisions importantes sur la réalité du risque encouru par ces survivants (abstract 9555). Les résultats présentés concernent 2 345 sujets ayant moins de 20 ans lors du diagnostic de cancer et ayant vécu encore au moins 5 ans. Les hémopathies (leucémies et lymphomes) représentent 37,5% des cas de cancers étudiés. Globalement, le risque de mortalité des survivants de la cohorte étudiée est 9 fois plus élevé que le risque d'une population témoin appariée pour l'âge et le sexe. Le risque le plus élevé concerne les leucémies aiguës lymphoblastiques (x 21). Il est moins élevé que la moyenne pour les lymphomes non hodgkiniens (x 4) et la maladie de Hodgkin (x 7). Le risque de développement d'un second cancer est globalement 5 fois plus élevé que dans la population générale. Ce risque est plus important chez les femmes (x 5,9) et chez les sujets dont le diagnostic de cancer a été porté avant l'âge de 10 ans (x 10,6). La probabilité d'un second cancer diminue au fur et à mesure que le temps passe.

Le risque de morbidité tardive est également une préoccupation puisque 4 sujets sur 10 présentent par la suite au moins un problème de santé nécessitant une hospitalisation. Cette hospitalisation est le plus souvent en relation avec le cancer initial ou avec un deuxième cancer primaire (risque relatif 21,7 fois plus élevé que dans la population contrôle). Les risques répertoriés dans ce travail ne sont pas influencés de façon significative par les facteurs socio démographiques classiques, éducation ou niveau social.

Un deuxième travail nord-américain sur le même thème était rapporté à Orlando (abstract 9556). Il était consacré spécifiquement aux hospitalisations des survivants de cancers survenus avant l'âge de 20 ans et montre, comme dans le travail canadien, que les hémopathies et les tumeurs cérébrales sont les plus grandes pourvoyeuses d'hospitalisations. Si toutes les hémopathies malignes augmentent le risque d'hospitalisations en relation avec un cancer (cancer original ou deuxième cancer primaire), c'est pour la maladie de Hodgkin que ce risque est le plus élevé et il est talonné de près par le risque d'hospitalisations en relation avec des problèmes cardiovasculaires.