leucemie espoir 06

Découvrir de nouvelles cibles dans les cellules souches leucémiques

Le 16 novembre 2009

Les inhibiteurs de la tyrosine-kinase (TK) ont été très efficaces pour maîtriser la prolifération des globules blancs observée dans la LMC. Toutefois, ces médicaments ne semblent pas avoir un effet important sur les cellules souches leucémiques. Certaines de ces cellules souches, qui produisent des nouvelles cellules sanguines, peuvent être porteuses de la mutation bcr-abl. Elles agissent donc comme un réservoir de la maladie, permettant la réapparition de la LMC si le traitement par des inhibiteurs de la TK est arrêté.

Ainsi, un domaine de recherche important consiste à trouver des facteurs qui pourraient être ciblés dans les cellules souches leucémiques. L’association d’un inhibiteur de la TK et d’un médicament qui pourrait éliminer de façon sélective ces cellules souches pourrait potentiellement guérir la LMC.

Une cible possible est le Alox5 (pour arachidonate 5-lipoxygénase) qui participe à la régulation des cellules souches leucémiques dans la LMC. À l’université du Massachusetts, des chercheurs ont traité des souris atteintes de LMC à l’aide d’un médicament qui inhibait le Alox5 (Chen et collaborateurs. Nat Genet, vol. 41, p. 783-792, 2009). Ce médicament a compromis la division et la survie des cellules souches leucémiques, mais n’a pas agi sur les cellules souches hématopoïétiques (qui fabriquent le sang) saines. Par conséquent, les chercheurs ont observé une diminution progressive de la proportion des cellules souches leucémiques dans l’ensemble des cellules souches. Les souris porteuses de la mutation bcr-abl traitées par l’inhibiteur de Alox5 n’ont pas développé la LMC.

Bien que cette étude ait été menée chez l’animal, les résultats sont prometteurs et font espérer la découverte d’un traitement qui pourrait éliminer de façon sélective les cellules souches leucémiques. D’autres études sont en cours.

Le 14 septembre 2009

L'analyse de la moelle osseuse est effectuée au moment du diagnostic pour déterminer la phase de votre maladie (chronique, accelérée ou blastique), et elle peut être effectuée périodiquement par la suite pour évaluer votre réponse au traitement (Voir « Le médecin a testé ma moelle osseuse il y a » dans Le conseiller, Source, printemps 2009).

Le médecin peut pratiquer une biopsie de la moelle osseuse, en prélevant un échantillon d’os contenant de la moelle, ou une aspiration de moelle osseuse qui consiste à aspirer un échantillon de moelle. Les deux tests exigent l’introduction d’une aiguille dans l’os de la hanche.

Comme l'analyse de la moelle osseuse est une intervention douloureuse, des chercheurs se penchent sur la question de savoir s'il est nécessaire de pratiquer cette intervention une fois que le patient a commencé son traitement (Khoury et coll. ASCO 2009; résumé 7064). Ils ont obtenu des échantillons de moelle osseuse et de sang de 52 patients atteints de LMC (toutes phases). Ensuite, les divers échantillons ont été analysés par la méthode d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) et au moyen du test d'amplification en chaîne par polymérase (ACP) avant et après l'instauration du traitement par l'imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le bosutinib ou l'HHT. Les participants étaient des patients chez qui la LMC avait été récemment diagnostiquée (52 %) ou qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'imatinib (48 %).

Les résultats obtenus par la méthode FISH et au moyen du test d'ACP étaient très similaires lorsque ces épreuves étaient effectuées sur des échantillons de moelle osseuse ou de sang. La phase de la maladie, le traitement, le nombre de traitements antérieurs ou la présence d'autres anomalies chromosomiques n'influaient pas sur la corrélation entre les différents types d'échantillons.

Les chercheurs ont conclu que l'on pouvait se fier à l'analyse d'échantillons de sang par la méthode FISH et au moyen du test d'ACP pour surveiller la réponse au traitement. Cependant, il s'agit de résultats préliminaires et l'analyse de la moelle osseuse est toujours nécessaire pour déceler certaines anomalies chromosomiques qui se manifestent chez une minorité de patients traités.

Le point sur la lutte contre la mutation T315I

Le 21 septembre 2009

Des résultats de recherche préliminaires indiquent que l'homoharringtonine (HHT) peut se révéler efficace contre la mutation T315I qui confère une résistance à tous les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TK) actuellement sur le marché (Chen et coll. Leukemia, publié en ligne le 26 mars 2009). Une étude pilote sur l'omacétaxine, une préparation semi-synthétique d'HHT, a donné des résultats prometteurs (Quintas-Cardama et coll. Cancer, vol. 109, p. 2625, 2007), et des essais de plus grande envergure sont en cours. Les résultats préliminaires d'un essai de phase II ont été rapportés dans Source (voir Mise au point d'un nouveau médicament pour combattre la mutation T315I, novembre 2008).

Une mise à jour des résultats de deux essais sur l'omacétaxine a été présentée au congrès de 2009 de la ASCO par des chercheurs du M.D. Anderson Cancer Center de Houston. La première étude a été menée auprès de 66 patients (âge médian de 58 ans) atteints de LMC (toutes phases) qui présentaient une mutation T315I et dont le traitement par un inhibiteur de la TK avait échoué (Cortes et coll. ASCO 2009; résumé 7008). Aucun des patients n'avait répondu à l'imatinib et le traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de la TK avait échoué chez 80 % d'entre eux. Les participants ont reçu de l'omacétaxine administrée par injection sous-cutanée à raison de 1,25 mg par mètre carré (de surface corporelle) deux fois par jour pendant 14 jours chaque mois (cycle d'induction), puis la même dose 7 jours chaque mois (entretien).

Le traitement a été bien toléré. Le principal effet indésirable était une diminution passagère de l'activité de la moelle osseuse (appelée dépression médullaire). Des effets secondaires non hématologiques d'intensité modérée à grave (diarrhée, fatigue) se sont manifestés chez moins de 5 % des patients.

Des données sur l'efficacité du traitement ont été présentées dans le cas de 44 participants. Chez ceux qui étaient atteints de LMC en phase chronique, le nombre médian de cycles reçus était de quatre; 39 % des patients ont reçu au moins six cycles. Le traitement a été associé à une diminution de la mutation T315I sous le seuil décelable chez 64 % des patients atteints de LMC en phase chronique. 

La deuxième étude a été menée auprès de 60 patients (âge médian de 58 ans) atteints de LMC (toutes phases) chez qui le traitement précédent par au moins deux inhibiteurs de la TK avait échoué (Wetzler et coll. ASCO 2009; résumé 7027). Les patients ne présentaient pas de mutation T315I, mais 38,5 % présentaient une autre mutation du gène bcr-abl. Les résultats préliminaires étaient comparables à ceux rapportés dans le cas de l'étude précédente : le traitement semble bien toléré et les réponses précoces sont encourageantes. L'essai se poursuit et la prochaine mise à jour des résultats sera affichée dès qu'elle sera disponible.

Étude IRIS :mise à jour à 6 ans

Septembre 2009

L’étude de phase III IRIS (International Randomized study of Interferon versus STI571 [imatinib]) a mené à l’approbation de l’imatinib pour le traitement de la LMC. Les résultats sont maintenant disponibles pour une cohorte de participants qui ont reçu le traitement pendant 6 ans (Hochhaus et collaborateurs. Leukemia, vol. 23, p. 1054-1061, 2009).

Dans l’étude de départ, 553 patients atteints de LMC en phase chronique ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir de l’imatinib (un autre groupe de 553 patients a reçu de l’interféron alpha en association à la cytarabine). Dans le groupe de départ, le meilleur taux cumulatif de réponse cytogénétique complète (RCC) était de 82 %. Au moment de la dernière évaluation, 63% des patients avaient conservé leur RCC. Au cours de la 6e année, la maladie d’aucun patient n’avait évolué vers la phase accélérée ou la phase blastique. Le taux global estimé de survie sans progression était de 93 %. Après 6 ans, le taux de mortalité global de la LMC était de 5 %. Bien que les résultats de la prolongation de l’étude doivent être utilisés avec une certaine prudence, ces données semblent indiquer que l’imatinib est sûr et efficace dans le cadre d’un traitement de longue durée.

Faible risque d’évolution grâce à une réponse précoce au traitement

Septembre 2009

Plusieurs études récentes ont montré que l’obtention d’une réponse cytogénétique précoce complète au traitement de la LMC, soit dans les 12 à 18 mois suivant le début du traitement, est importante pour le pronostic à long terme.

L’étude la plus récente à examiner cette question a été menée auprès de 258 personnes atteintes de LMC au début de la phase chronique et traitées par la dose habituelle d’imatinib (400 mg par jour) ou une dose plus élevée (800 mg par jour) (Quintas-Cardama et collaborateurs. Blood, vol. pp. 6315-6321, 2009).

Après 3, 6 et 12 mois de traitement par l’imatinib, on a noté que le risque d’évolution de la maladie augmentait en cas d’absence de réponse cytogénétique. À 3 mois, le risque d’évolution était faible (2 %) si une réponse cytogénétique complète (RCC) était obtenue. En cas de réponse cytogénétique partielle, la plupart des patients (92 %) ont fini par atteindre une RCC, mais le risque d’évolution était plus élevé.

Les chercheurs ont conclu qu’une réponse précoce au traitement pouvait être décelée dans les trois premiers mois de traitement par l’imatinib. Le risque d’évolution de la maladie augmente si la RCC n’est pas obtenue après 12 mois de traitement, mais d’autres options thérapeutiques restent disponibles.

Le nilotinib peut être pris en même temps que les remèdes pour l'estomac

Le 17 septembre 2009

De nombreux médicaments (y compris des médicaments en vente libre et des remèdes naturels) interagissent dans l'organisme, entraînant des effets secondaires ou une modification indésirable de la dose efficace d'un médicament (trop forte ou trop faible). Par exemple, il a été démontré que le jus de pamplemousse, le millepertuis, la vitamine E, le ginseng, le bêta-carotène et l'échinacée nuisent tous au métabolisme de divers médicaments anticancéreux (à ce sujet, voir Meijerman et coll. The Oncologist, vol. 11, p. 742-752, 2006).

Dans le cas du dasatinib (Sprycel), comme le médicament est le mieux absorbé lorsque l'acidité de l'estomac est normale, il faut éviter de prendre des médicaments qui diminuent cette acidité. Ces médicaments comprennent des produits en vente libre comme Tagamet (cimétidine), Pepcid (famotidine) et Zantac (ranitidine). Parmi les médicaments sur ordonnance pour l'estomac qu'il faut éviter de prendre, signalons Losec (oméprazole), Protonix (pantoprazole), Aciphex (rabéprazole), Prevacid (lansoprazole) et Nexium (ésoméprazole). Les remèdes pour l'estomac tels que Maalox, Tums et Rolaids peuvent être pris jusqu'à deux heures avant ou deux heures après la prise de dasatinib.

De nouvelles données présentées au congrès de la ASCO indiquent que ces restrictions ne s'appliquent pas lorsque le patient prend du nilotinib (Tasigna). Dans cette étude, on a examiné les effets de l'association d'ésoméprazole (Nexium) administré à raison de 40 mg une fois par jour et de nilotinib chez 22 patients (Gallagher et coll. ASCO 2009; résumé 7053). L'ésoméprazole a diminué de 27 % la concentration maximale de nilotinib dans le sang, mais cette diminution était considérée comme modeste et peu susceptible d'entraîner des conséquences cliniques. Il est important de noter que le nilotinib doit être pris l'estomac vide (au moins deux heures après le repas et, une fois la dose prise, il faut attendre une heure avant de manger). On ne doit consommer ni pamplemousse ni jus de pamplemousse car ils peuvent interagir avec le nilotinib.

Réponse rapide au nilotinib après l'échec du traitement par l'imatinib

Le 24 août 2009

Une minorité de patients atteints de LMC en phase chronique ne répondent pas bien à l'imatinib ou ne le tolèrent pas. Cependant, ces patients peuvent quand même obtenir une réponse rapide et durable s'ils sont traités par le nilotinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de deuxième génération, selon les résultats d'une étude présentés au congrès de 2009 de la ASCO.

L'étude a été menée auprès de 321 patients atteints de LMC en phase chronique qui présentaient une résistance ou une intolérance à l'imatinib (Kantarjian et coll. ASCO 2009; résumé 7029). La durée médiane du traitement antérieur par l’imatinib était de 32 mois. La majorité des patients ont reçu une dose de nilotinib de plus de 600 mg par jour (la dose recommandée étant de 400 mg deux fois par jour).

Pendant une période de suivi minimale de 19 mois, 94 % des patients ont obtenu une réponse hématologique complète et 59 %, une réponse cytogénétique majeure (RCM). Le délai médian avant l’obtention d’une RCM était de 2,8 mois. Une réponse cytogénétique complète (RCC) a été observée chez 44 % des patients.

Ces réponses semblaient durables. Parmi les patients ayant obtenu une RCM, 78 % ont vu leur réponse se maintenir pendant au moins 24 mois.

Les effets secondaires du traitement comprenaient une éruption cutanée, une céphalée et une diarrhée. Les effets hématologiques comprenaient un faible taux de polynucléaires neutrophiles, une faible numération plaquettaire et l'anémie. Les résultats des analyses de laboratoire de certains patients étaient anormaux, mais il s'agissait d'anomalies passagères qui n'étaient associées à aucun symptôme. Les effets secondaires étaient généralement pris en charge au moyen d'une brève interruption du traitement. Un épanchement pleural (présence de liquide autour des poumons) a été observé chez moins de 1 % des patients.

Imatinib : effets à long terme

Le 6 juillet 2009

Une étude internationale indépendante a examiné rétrospectivement les dossiers de patients pour déterminer les effets à long terme de l'imatinib chez les patients atteints de LMC (Gambacorti-Passerini et collaborateurs. ASH 2008, résumé 1099). L’étude a été commanditée par l’agence italienne sur l’innocuité des médicaments.

Les patients étaient admis à l'étude s'ils avaient commencé un traitement par l'imatinib entre 1999 et 2004 et s'ils avaient obtenu une réponse cytogénétique complète (RCC) dans les deux années suivant le début de traitement. Les chercheurs ont étudié la survie à long terme, la perte de la RCC, les effets indésirables graves et les autres toxicités.

Les dossiers de 2 264 patients (âge médian de 50 ans) ont été obtenus, parmi eux, 843 étaient admissibles à l’analyse. La durée médiane du suivi était de 3,1 ans (excluant les deux années de traitement par l'imatinib). Pendant cette période, il y a eu 11 morts (3 attribuables à la LMC et 8, à d’autres causes), soit un taux de mortalité de 0,4 par 100 années-personnes, ce qui est inférieur au taux de mortalité attendu dans la population générale (0,83 par 100 années-personnes pour une population comparable sur le plan de l’âge et du sexe).

Un quart de la population étudiée a obtenu une réponse durable (absence de signe de maladie évaluée avec la technique PCR) sur plus d’un an. Au total, on a constaté une perte de la RCC chez 34 personnes, ce qui correspond à un taux de 1,4 par 100 années-personnes. Ce taux était stable ou augmentait lentement au cours de l’étude. Les effets indésirables le plus souvent attribués à l’imatinib étaient l’œdème (enflure), les crampes musculaires, la fragilité de la peau et la diarrhée. Pendant la période d’observation, 12 personnes (1,4 %) ont cessé le traitement par l’imatinib. Il s’agit du premier rapport de cette étude internationale à long terme et d’autres analyses sont attendues

Deux nouvelles études sur le bosutinib

Le 20 octobre 2008

Le bosutinib (anciennement nommé SKI-606) est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) actuellement en cours de mise au point. Comme le dasatinib, le bosutinib inhibe à la fois les kinases bcr-abl et Src et, au cours d’expériences en laboratoire, il s’est révélé efficace contre une grande variété de mutations bcr-abl (Puttini et collaborateurs. Cancer Res, vol. 66, p. 11314-11322, 2006).

Une nouvelle étude ouverte a examiné l’efficacité du bosutinib chez 57 personnes atteintes de LMC et de leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ (LAL). L’âge médian des participants était de 54 ans. Les traitements antérieurs comprenaient l’interféron alpha, l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib et la greffe de cellules souches. Après une durée médiane de traitement par le bosutinib de 2,7 mois, 7 des 25 patients (28 %) ont obtenu une réponse hématologique complète. Parmi ceux qui avaient déjà reçu un ITK, 30 % ont obtenu une réponse cytogénétique majeure après une période médiane de traitement de 9 semaines. En ce qui concerne les patients qui n’avaient jamais été exposés à un ITK, 21 % ont obtenu une réponse moléculaire majeure.

Parmi les 42 personnes testées pour la présence de mutations, 20 (48 %) étaient porteuses d’au moins une mutation. Cinq personnes présentaient la mutation T315I. Une réponse cytogénétique majeure est survenue chez 2 patients sur 2 ayant une mutation dans la boucle P et 4 patients sur 9 ayant une mutation qui n’était pas dans la boucle P. Comme dans le cas des autres inhibiteurs de la tyrosine kinase, le bosutinib n’était pas efficace contre la mutation T315I.

Le bosutinib était généralement bien toléré. Les effets indésirables les plus courants étaient la diarrhée, la nausée et les vomissements, mais ils étaient habituellement d’intensité légère à modérée et ils s’atténuaient après 3 à 4 semaines de traitement. Une diarrhée ou des vomissements graves sont survenus chez 9 % des patients. Trois pour cent des patients ont présenté un épanchement pleural (accumulation de liquide autour des poumons). On a également noté des anomalies sanguines allant de modérées à graves, notamment la thrombocytopénie, la neutropénie et l’anémie chez 59, 38 et 25 % des patients, respectivement.

Une autre étude de phase II a examiné l’efficacité du bosutinib à raison de 500 mg par jour chez les personnes atteintes de LMC en phase chronique qui n’avaient pas précédemment répondu au traitement par l’imatinib. Des données préliminaires, recueillies auprès des 98 premiers patients traités pour une période médiane de cinq mois, sont disponibles.

Parmi les 36 patients résistants à l’imatinib évalués jusqu’à maintenant, 15 (42 %) ont obtenu une réponse cytogénétique majeure (RCM), y compris 12 personnes (33 %) ayant une réponse cytogénétique complète. Le délai médian avant l’obtention d’une RCM était de 47 semaines. Les analyses moléculaires subséquentes réalisées chez 40 personnes résistantes à l’imatinib ont montré qu’un tiers d’entre elles avaient obtenu une réponse moléculaire majeure (diminution de 3 logs du produit de la transcription du gène bcr-abl).

De plus, parmi les 8 personnes qui n’avaient pas répondu au traitement par le dasatinib ou le nilotinib, 2 (25 %) ont obtenu une RCM.

Les effets indésirables modérés à graves comprenaient l’éruption cutanée (10 %), la thrombocytopénie (9 %), la neutropénie (8 %), la diarrhée (7 %) et la hausse des enzymes hépatiques (7 %). Trois personnes ont présenté un épanchement pleural.

Les chercheurs ont conclu que le bosutinib est un traitement efficace chez les personnes qui n’ont pas bien répondu au traitement par un autre ITK.

Gambacorti-Passerini et collaborateurs. Résumé 473; Cortes et collaborateurs. Résumé 733.

Quelle est la fréquence des nouvelles mutations? 

Le 10 juin 2009

L’un des défis que pose le traitement de la LMC par les inhibiteurs de la tyrosine kinase réside dans l’apparition de mutations qui amènent une résistance au médicament. À ce jour, plus de 70 mutations ont été identifiées et certaines, comme la mutation T315I, entraînent une résistance à tous les inhibiteurs de la TK (imatinib, dasatinib, nilotinib) actuellement utilisés.

À quelle fréquence se produisent-elles? Cette question a été examinée au cours d’une analyse portant sur les résultats obtenus chez les patients admis à l’étude de phase II START-C menée sur le dasatinib (Deininger et ses collaborateurs. ASH 2008, résumé 3236). L’étude comprenait au départ des personnes présentant une résistance ou une intolérance à l’imatinib.

Des données révélant la présence d'une mutation étaient disponibles pour 274 personnes résistantes à l'imatinib et 95 personnes intolérantes à l'imatinib. Au total, 50 % des personnes présentant une résistance et 14 % des personnes présentant une intolérance étaient porteuses d’une mutation de la kinase abl. (La résistance à l’imatinib survient souvent en raison d’une nouvelle mutation, tandis que l’intolérance à l’imatinib peut être causée par d’autres facteurs comme des effets indésirables.)

Seulement 2 % des patients présentant une mutation étaient porteurs de la mutation T315I. Outre ces 2 %, 3 % était porteurs de la mutation F317L, laquelle entraîne une résistance au dasatinib. Aucun patient porteur d’une mutation T315I ou F317L n’a obtenu une réponse cytogénétique complète (RCC) avec le traitement par le dasatinib. Mais dans l’ensemble, 52 % des patients porteurs d’une mutation ont obtenu une RCC. Ces données étaient comparables au taux de RCC (55 %) obtenu chez les patients qui ne présentaient pas de mutations. Ces résultats montrent qu’un bon nombre des mutations qui apparaissent au cours d'un traitement n'entraînent pas nécessairement une résistance au dasatinib et que de nombreux patients peuvent tout de même obtenir une bonne réponse au traitement.